碳青霉烯类抗生素曾被认为是抗感染治疗的“最后一道防线”,但值得关注的是除大肠埃希菌之外,肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌均对碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南)保持较高耐药态势。
碳青霉烯类抗生素曾被认为是抗感染治疗的“最后一道防线”,但值得关注的是除大肠埃希菌之外,肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌均对碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南)保持较高耐药态势,这给感染性疾病的治疗和防控带来了严峻挑战。
抗生素的应用增多可致使病原体潜在耐药风险增加。我国耐药细菌监测网2020年报告显示,革兰氏阴性菌株仍占据主导地位,大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌位列前四位。碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强,对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用,特别是对多重耐药革兰阴性杆菌,如产超广谱β—内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。
根据中研普华研究院《2022-2027年碳青霉烯行业市场深度分析及发展规划咨询综合研究报告》显示:
碳青霉烯类抗生素其结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代,且C2与C3之间存在不饱和双键;另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明,正是这个构型特殊的基团,使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同,具有超广谱的、极强的抗菌活性,以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。
国内已经上市的品种有亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,厄他培南,比阿培南,多尼培南。
《抗菌药物临床应用指导原则(2015 年版)》明确提出,碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证如下:多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染;脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者;病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。目前临床实践中鉴于其强大的抗菌作用,碳青霉烯类抗菌药物多用于产ESBL的革兰阴性杆菌(GNB)。
现阶段临床较为常用的碳青霉烯类抗生素主要为亚胺培南-西司他丁、美罗培南和厄他培南,此外还包括比阿培南、帕尼培南等。但上述碳青霉烯类抗生素在抗感染治疗方面亦存在部分差别。
碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(Cr-KP)检出情况
克雷伯菌属是革兰阴性杆菌,属于肠杆菌目,包括3个菌种:肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae),产酸克雷伯菌(K.oxytoca)和肉芽肿克雷伯菌(K.granulomatis.),其中肺炎克雷伯菌最常见。肺炎克雷伯菌是菌血症分离出的第三大致病菌,无论社区获得性感染或是医院获得性感染。医院获得性血流感染可源自尿路感染、胆道感染、原发性感染,其中约一半的院内血流感染为原发感染,与肠道定植有关。社区获得性血流感染多与尿路感染或胆道感染有关。依据2021年CHINET数据,肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率为23.1%,对美罗培南的耐药率为24.4%。全国各地的情况会有较大的差异,相较而言,经济不是很发达的地区,肺克的耐药率可能相对低一些,经济发达的地区耐药率偏高。
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)的全球传播对公共卫生系统构成了严重的威胁。肠杆菌科细菌主要通过获得碳青霉烯酶来产生耐药性,其中肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)最为普遍。更加棘手的是,产KPCs的CRE在常规实验室筛查中往往表现出低水平耐药性,导致误诊或漏诊从而影响治疗效果。
进一步研究发现,高耐药的发生是由于插入序列IS26介导的包括blaKPC-2基因在内的多重耐药(MDR)区动态且不稳定的扩增导致的,这种机制可以帮助细菌来逃避碳青霉烯类抗生素的攻击,同时也是CRE逃逸实验室体外耐药检测的重要策略,进而影响抗生素在临床应用中的使用和疗效。
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