精神类药物前景广阔

根据WHO发布的《世界精神卫生报告》，2019年全球共有9.7亿人患有精神障碍，患病率为13%，其中82%来自中等及低收入国家。其中，焦虑（患病率4%）和抑郁（患病率3.8%）是最常见的，全球分别有3.01亿人、2.8亿人，在新冠疫情影响下，焦虑和重度抑郁人数分别增加了28%和26%。精神分裂症（0.3%）有2400万人罹患，主要影响劳动年龄人口，按伤残调整生命年衡量，其疾病负担仅次于焦虑和抑郁。

2019年柳叶刀杂志上发表的一项横断面调查显示，我国精神障碍（不含痴呆）终身患病率是16.6%，其中焦虑患病率最高，是7.6%，其次是以抑郁症（6.8%）为代表的心境障碍，与全球情况相同。精神分裂症患病率为0.6%。

全世界有很大部分精神障碍的患者没有得到治疗，WHO调研估计，全球只有29%患病人群接受过精神卫生治疗，而在高收入国家，治疗率达到70%，在低收入国家只有12%，差距巨大。

精神障碍多数以临床表现作为诊断依据，缺乏特异性的影像学及生物标志物诊断方法。即使在接受治疗的人群中，也是通过临床表现明确靶症状后进行对症治疗，缺乏对因治疗。对症药物使用后短期内控制症状，随着人体耐药，部分患者甚至会发展为药物难治性精神障碍。精神障碍整体治愈率低，药物不良反应明显，导致患者用药依从性较差。

20世纪80年代末到90年代，在中枢神经系统药物开发热潮中，三大类对症治疗药物抗抑郁、抗焦虑、抗精神病药物诞生后，精神药理学发展逐步停滞。WHO数据显示，全球每年用于精神卫生上研究经费约为37亿美元，占全球卫生研究费用的7%，其中一半以上经费用于基础研究，去探究发病机制以及病因学研究。而包括临床试验开展的治疗评估部分仅占12.1%。

研究测算过，精神类疾病临床研究成功率在所有适应症中最低，在II期研究中成功率仅24%。原因除病因不明外，还有动物模型代表性差、患者异质性强且依从性差、缺少客观的评估工具、安慰剂效应明显等原因。

图表：精神卫生研究金额分布

数据来源：中研普华产业研究院整理

2023年，非肿瘤研发领域，免疫、感染、皮肤是开展临床试验最多的领域，中美在占比上相差不大。在美国，神经类临床研究数量排名第四，占比10%，而中国仅4%。其次美国有4%的临床研究在研究精神疾病，而中国仅2%，中美在神经精神领域上相差较大。提示美国在神经神经领域已经取得一定进展，多数药品实现从临床前向临床阶段的跨越，相较之下，中国在相应领域，可能还处于早期状态。

具体疾病来看，美国企业对于阿尔茨海默病、抑郁症等神经、精神类疾病的研发热度更高。中国企业则在II型糖尿病、缺血性卒中、高血压等代谢性疾病上研发热度更高。

精神分裂症是一组病因未明的严重精神疾病，多起病于青壮年（初次发病年龄多在青春期-30岁），我国终生患病率约0.6%，具有治疗率低、依从性差、复发率高、致残率高的特点。全球共2400万人，其中50%经历一线治疗失败，30%以上患者是难治性精神病（TRS），18%患者对现有药物无反应（Reviva演示材料）。从1957年氯丙嗪以来，已有多款抗精分药（antipsychotics，APs）上市，可分为三类：①第一代/典型抗精神病药：阻断中枢D2受体，治疗阳性症状（如幻觉），容易引起锥体外系不良反应。②第二代/非典型抗精神病药：5-HT和D2受体双重阻断。③第三代精神病药：D2受体之外。第二/三代相较于第一代，锥体外系不良反应较少，且对阴性症状（如情感淡漠）有效。第一代由于不良反应使用较少。

现有药物以DA能为主，对阴性症状和认知症状疗效有限；现有抗精神病药物有一些严重的短期或长期副作用，包括锥体外系运动症状或静坐症、迟发性运动障碍、高催乳素血症、体重增加、代谢紊乱、嗜睡或镇静等，如氯氮平可能导致血细胞减少、奥氮平会引起明显体重增加、喹硫平的心血管系统副作用。疗效与安全性的限制导致精分患者依从性差、治疗率低、复发率高。

在新药物开发策略上：①为提高疗效，将多种机制融合或开发全新靶点；②为降低副作用，使用拮抗剂的复方制剂或对药物进行改良；③为提高依从性，将半衰期延长，或降低药物副作用。

目前上市的长效制剂主要是利培酮、奥氮平、阿立哌唑和帕利哌酮四种，其中强生2021年新上市的棕榈酸帕利哌酮（InvegaHafyera）能实现半年打1次。根据绿叶制药公告，2023年全球抗精神病药长效针剂市场规模约80亿美元，其中棕榈酸帕利哌酮长效针剂约50亿美元。?2023年4月，梯瓦的利培酮-TV-46000（Uzedy）获FDA批准上市，通过BEPO技术平台开发的1月或2月使用1次的长效剂型，制剂中含有PEG/PLA聚合物,生物相容性溶剂,小分子活性药物,皮下注射后立即沉淀,达到控释目的。

自1959年全球首个抗抑郁药物异丙烟肼上市以来，目前已有多款抗抑郁药上市，其中三环类、四环类、单胺氧化酶抑制剂属于传统的第一代药物，SSRI、SNRI、NaSSA等均为新型抗抑郁药，也是现在的临床首选药物，其中又以SSRI最常用。根据IQVIA统计数据，2020年全球抗抑郁药使用相对集中，前十款药物市占率达到59%，其中SSRI和SNRI是相对常用的药物种类。除伏硫西汀和布瑞哌唑（主要用于精分和抑郁症辅助治疗）外，其余前十款药多数为2010年前上市的经典药品。

从目前上市药物机制上，主要是针对“单胺假说”，即抑郁症患者神经突触间隙可利用的单胺类神经递质（主要指5-HT、DA和NE）浓度明显下降，而升高其浓度能发挥抗抑郁作用。